
neurologi i sverige nr 4 – 18 17
Genetik – en update
”Genetics explains only a minor fraction of
neurodegenerative disorders.” Tiago Out-
eiro, Göttingen, Tyskland inledde med
en beskrivning av neurodegenerativa
sjukdomar och proteinaggregation. Cir-
ka 15 procent av individer med idiopa-
tisk parkinson har en ärftlighet och 5–10
procent anses ha en monogenetisk ärftlig
form. År 2018 har minst 23 olika gene-
tiska loci och 19 sjukdomsskapande ge-
ner identifierats, men flera risk-loci och
varianter för sporadisk parkinsonism har
studerats. Via studier av de muterade
proteinprodukterna som skapas har man
fått ökade insikter i vilka mekanismer
som aktiveras i de neurodegenerativa
processerna i såväl ärftliga som spontana
varianter av Parkinsons sjukdom. Via
genetisk scanning fann Polymeropoulos
och hans kollegor år 1996 att kromosom
4q21-q23, PARK1, var kopplad till en
parkinsonfenotyp i en stor italiensk släkt
via genetisk scanning.
Strax senare fann man i samma kro-
mosom en gen som benämndes SNCA.
I en del av denna identifierades en så
kallad p.A53T-mutation som återfanns
i samma italienska familj men också i
tre grekiska familjer med Parkinsons
sjukdom, ej besläktade.
Det finns en klar dosrelation mellan
antalet multiplikationer av mutationer-
na inom SNCA, till exempel patienter
med homozygot duplikation och fyra
kopior har svårare parkinsonsymtom än
de med singelmutationer.
De nu kända mest betydelsefulla cell-
biologiska förändringar som dessa mu-
tationer leder till kan sammanfattas:
Parkin, UCHL 1, PINK1, FBX07 leder
till dysfunktion av UPS, ubiquitinpro-
teasom systemet, och leder till att toxiska
proteiner, såsom felveckat alfasynuklein
ackumuleras, vilket i sin tur leder till in-
lagring av monomera –> polymera och
fibriller av alfasynuklein. Detta inlagras
sedan i Lewy bodies. Under inverkan av
LRKK2 sker en lysosomal förstoring.
Cellens mitokondrier påverkas till ener-
giförluster, apoptos av Parkin, PINK1,
PLA2G och EIF4G1.
Under de senaste två decennierna har
det skett en omfattande kunskapsök-
ning vad gäller de patogenetiska föränd-
ringar som ligger bakom parkinsonfe-
notyper. Ett stort antal studier som kon-
centrerat sig på sjukdomsorsakande mu-
tationer och riskvarianter, olika djurmo-
deller för Parkinsons sjukdom har alla
bidragit till denna ökade kunskap på
området. Till detta har lagts undersök-
ningar om de interaktioner mellan pro-
teinprodukter som muterade gener ger
upphov till. Sammantaget bidrar detta
till ökade kunskaper om de multipla
pato- och epigenetiska processer som är
relevanta för utvecklingen av parkinson-
symtomatologi. I dessa ingår ackumule-
ring av alfasynuklein, mitokondriedys-
funktion, oxidativ stress, skadlig påver-
kan på de bland annat dopamininnehål-
lande synaptiska vesiklerna. Aktivering
av mikroglia har sannolikt här också
viktig betydelse.
Fler fördjupningsstudier med popu-
lationslinjer av olika populationer
world-wide, ny teknologi och nya infor-
mationssystem kommer med stor san-
nolikhet att ha potential att ytterligare
bryta ny kunskapsmark för behand-
lingsstrategier ”far beyond the levodopa
strategy”.
Sjukdomsmodifierande strategier
Alfasynukleinets roll i patogenesen
framhålles i den stora majoriteten av fö-
redrag – om än inte helt oomtvistad! Det
faktum att neuronal död inte helt över-
ensstämmer med den neuronala acku-
muleringen av Lewy bodies stör bilden.
Att direkt eller indirekt påverka felveck-
ade former av detta lilla protein på 120
aminosyror och dess närvaro intra-
cellulärt anses dock vara ett brådskande
projekt. Likaså att till fullo förstå dess
roll. Mutationer i SNCA-genen (frånva-
ro eller duplikationer) – som kodar för
alfasynuklein – är bara orsak till en liten
andel av kända genetiska former av Par-
kinsons sjukdom, Lewy body-demens
och multipel systematrofi. Som modell
är det högintressant; Burre et al har med
flera lanserat tanken att liksom det nor-
mala åldrandet ger upphov till ökade
koncentrationer av alfasynuklein i cyto-
plasma leder felveckningar av alfasynuk-
lein till patogenetiskt aktiva lösliga pro-
teinoligomerer och i senare faser till olös-
liga fibriller och Lewy bodies. Flera av
generna som visat sig ha samband med
utveckling av Parkinsons sjukdom har
också visat sig koda för proteiner som
reglerar mitokondrie- och/eller proteo-
somal och lysosomal funktion. LRRK2-
genen kodar för en form av kinas vars
funktion i detalj är okänd. En ökad ki-
nasaktivitet bryter via GTPas (guanosin-
trifosfatas) ned GTP, som har en bety-
delsefull roll i bland annat vesikeltrans-
port, proteinsyntes vid ribosomer, kont-
roll av celldelning, transport av proteiner
över cellmembran.
Parkin, DJ-1-genmutationer är andra
exempel på autosomalt recessivt ärftliga
former av Parkinsons sjukdom – i stort
sett med samma kliniska uttryck.
Dimitrij Krainc valde i sitt föredrag
att visa hur man med CRISPR-teknik
(ett antal DNA-fragment som efter en-
zymatisk klyvning av DNA-sekvenser
kan förändra/neutralisera funktioner)
ser en ackumulering av oxiderat dop-
amin i humana DJ-1-neuron. På än stör-
re detaljnivå befinner sig forskningen i
dag vad avser att avgöra huruvida det är
dimera, trimera, oligomera eller fibrill-
former av alfasynuklein som utgör den
sanna patogenen i sjukdomsprogress. Ej
heller vilken av mitokondriedysfunk-
tion, lysosomal dysfunktion eller oxida-
tiv stress som är triggers för felveckning-
en av alfasynuklein. I sanning så vet
man i dag ej heller exakt vilken roll al-
fasynuklein spelar i cellens funktion vil-
ket också bidrar till försiktighet vad gäl-
ler kliniska studier som angriper detta
lilla protein. Detta till trots har positiva
djurförsök lett till pågående såväl fas 1-
som fas 2-studier med lovande resultat
så långt.
Tillförlitliga biomarkörer såsom mic-
robiom eller PET-tracers för alfasynuk-
lein är av stor vikt att kunna använda
som skuggmarkörer, eftersom de klinis-
ka uttrycken för Parkinsons sjukdom ju
ligger flera år efter de första förändring-
arna på cellulär nivå.
Med en mer personcentrerad, indivi-
dualiserad approach – som även inklu-
derar genomsekvensering – vilket har
blivit såväl mindre kostsamt som mer
tillgängligt, öppnas nya terapeutiska
möjligheter.
En av posterutställningens mer upp-
märksammade postrar (LBA06) berör-
de ett arbete för att med hjälp av en
känd italiensk parkinsonfamiljs genom
sekvensera kandidatgener som hämtats
från internationella multicenterstudier
med okända sjukdomsbärande gener
(spontan Parkinsons sjukdom, patienter
med parkinsondemens eller Lewy body-
demens). Man fann signifikant koppling