30 neurologi i sverige nr 4 – 18
Alzheimers
len.
Nyvunnen kunskap visar att exocytos, via membran-
bundna vesiklar, förmodligen är den vanligaste formen för
celler i hela kroppen att kommunicera och dela material. En
viktig del av exocytosen sker genom membranbundna int-
raluminala vesiklar som bildas i så kallade multivesikulära
kroppar (MVB). När dessa multivesikulära kroppar sam-
mansmälter med plasmamembranet frisätts vesiklarna till
den extracellulära miljön, dessa vesiklar kallas exosomer.
Exosomer kan produceras och frisättas av praktiskt taget
alla celler i kroppen och finns i stort antal i de flesta kropps-
vätskor såsom blod, urin, saliv och cerebrospinalvätska. Även
om exosomer redan beskrevs på 1980-talet så är det först på
senare år som man förstått att de inte bara fungerar som en
alternativ bortskaffningsväg för cellens restprodukter. Aktu-
ell forskning har istället visat att exosomer är ytterst viktiga
för cellulär kommunikation genom att leverera proteiner,
RNA och lipider mellan celler. Eftersom nervcellernas för-
måga att ta hand om och bryta ned skräp är nedsatt i Alz-
heimers sjukdom var vår hypotes att intracellulära felveckade
proteiner, såsom oligomert beta-amyloid, då istället hamnar
i exosomer som därigenom kan sprida sjukdomen vidare till
nya nervceller.
EXOSOMER FRÅN ALZHEIMERHJÄRNOR ÄR BERIKADE
MED OLIGOMERT BETA-AMYLOID
Då exosomer har visats sig innehålla proteiner som alfa-sy-
nuklein, tau och monomert beta-amyloid undersökte vi om
neuronala exosomer också innehåller oligomert beta-amyloid
samt om exosomer från patienter med Alzheimers sjukdom
innehåller förhöjda halter av oligomert beta-amyloid. För
detta användes donerad hjärnvävnad från temporala neocor-
tex från avlidna patienter med avancerad sjukdom (Braak
stadium V-VI). Vi undersökte även hjärnvävnad från indivi-
der som inte visat några tecken på demens eller någon annan
neurodegenerativ sjukdom innan de avled. Vi började med
att rena fram exosomer från hjärnvävnaden och mätte mäng-
den oligomert beta-amyloid med ELISA genom att använda
två olika selektiva antikroppar mot oligomert beta-amyloid,
mAb158
8
och den kommersiellt tillgängliga 82E1. Antikrop-
pen mAb158 är utvecklad av professor Lars Lannfelts fors-
kargrupp i Uppsala och humaniserad av BioArtic AB i
Stockholm och kallas då BAN2401. mAb158 minskar oligo-
mert beta-amyloid i hjärna vid behandling av transgena alz-
heimermöss. BAN2401 har genomgått en stor klinisk fas 2b-
studie med positiva resultat på amyloid-PET, biomarkörer i
ryggvätska och på kognition. Resultaten från ELISA-mät-
ningarna med antingen mAb158 eller 82E1 visade att exoso-
mer från alzheimerhjärnor innehöll signifikant högre kon-
centration av oligomert beta-amyloid än exosomer i hjärnväv-
nad från friska individer. Detta resultat är viktigt då det även
indikerar möjligheten att använda exosomer för diagnostik
av Alzheimers sjukdom genom att mäta mängden exosomalt
oligomert beta-amyloid i åtkomliga kroppsvätskor såsom ce
-
rebrospinalvätska.
OLIGOMERT BETA-AMYLOID SPRIDS GENOM
ATT LIFTA MED EXOSOMER
Vi ville därefter undersöka om exosomerna från patienthjär-
nor kunde tas upp av nervcellslika celler i odling och om de
”Exosomer kan produceras och
frisättas av praktiskt taget alla
celler i kroppen och finns i stort
antal i de flesta kroppsvätskor
såsom blod, urin, saliv och
cerebrospinalvätska.”
