neurologi i sverige nr 1– 19 39
kunde vi bekräfta att aggregatspridningen var templatstyrd.
hSOD1
G85R
-modellen utvecklar normalt sett bara typ-A-agg-
regat,
8
men vid injektion av typ-B-aggregat så utvecklades
överraskande också aggregat av typ-B i dess CNS.
Aggregaten skiljde sig åt med avseende på spridningsför-
måga, och överlevnadstiden hos musmodellen påverkades be-
roende på vilken aggregattyp som injicerats. Effektiviteten
av seedingen var dessutom koncentrationsberoende, ju mer
aggregat som injicerats, desto tidigare utvecklades terminal
ALS i SOD1-mössen.
Sammanfattningsvis talar resultaten ovan för att hSOD1-
aggregat av typ-A och typ-B är ALS-inducerande prioner.
Den samlade bilden tyder på att SOD1-associerad ALS är en
sjukdom med prionliknande mekanism.
AGGREGAT FRÅN ALS-PATIENTER KAN OCKSÅ
INDUCERA SJUKDOM?
Hur relevant är denna mekanism för människor med ALS?
För att ge svar på detta producerades i nästa studie ”seeds” av
ryggmärg från en ALS-patient med trunkeringsmutationen
G127X. Koncentrationen av hSOD1-aggregat är mycket läg-
re i den mänskliga ryggmärgen än hos hSOD1-möss, vilket
gör det svårt att direkt bestämma ytstrukturen på aggrega-
ten. Däremot går det att indirekt få en uppfattning om vilken
aggregatstruktur som produceras in vivo hos denna ALS-
patient, då vi vet att aggregeringen är templatstyrd.
9
När pre-
matur aggregatbildning initieras i ALS-musen, bör dessa
aggregat således anta samma form som de injicerade agg-
regaten.
Vi injicerade, likt tidigare, aggregat i ryggmärgen på 100
dagar gamla hSOD1
G85R
-möss. De humana hSOD1
G127X
-agg-
regaten provocerade fram sjukdom ca 100 dagar tidigare
jämfört med humant kontrollhomogenat, en signifikant
skillnad. Injektionen av hSOD1
G127X
-aggregat inducerade pro-
duktion av typ-A-aggregat, oavsett om mottagarmusen inji-
cerats med hSOD1
G127X
-aggregat från mus eller människa.
10
Humana seeds var, oväntat, 3 gånger potentare i sin sjuk-
domsinducering än seeds från möss.
Denna studie visar att material från en ALS-patient med
SOD1-mutation kan inducera prionliknande spridning av
hSOD1-aggregat, vilket i sin tur talar för att denna meka-
nism är av stor vikt även i människa.
Sammantaget presenterar avhandlingen en ny metod för
att karaktärisera strukturen på hSOD1-aggregat som bildas
vid ALS. Med information om hSOD1-aggregatens utform-
ning underlättas produktionen av specifika antikroppar mot
hSOD1-aggregat. Antikropparna skulle i förlängningen kun-
na användas terapeutiskt för att bryta ner och minska sprid-
ning av dessa skadliga aggregat. Resultat från binär mapp-
ning av epitoper tyder på att en prionliknande växt och sprid-
ning av SOD1-aggregat är den primära sjukdomsmekanis-
men hos ALS-patienter med mutation i SOD1. Då aggregat
av SOD1 kan identifierats i både familjära och sporadiska
ALS-fall kan denna mekanism teoretiskt vara av betydelse
även hos personer med ALS som saknar SOD1-mutation.
Mer data behövs dock för att undersöka om så är fallet även
i praktiken. De nya fynd som avhandlingen presenterar är av
betydelse vid framtida läkemedelsutveckling mot ALS.
JOHAN BERGH
Leg. läkare, doktor vid institutionen för medicinsk
biovetenskap, Umeå universitet
johan.bergh@umu.se
1. Bergh J. Structural Investigation of SOD1 Aggregates in ALS :
Identification of Prion Strains Using Anti-Peptide Antibodies, in
Umeå University medical dissertations. 2018, Umeå universitet:
Umeå. p. 94.
2. Prusiner SB. Cell Biology. A Unifying Role for Prions in Neuro-
degenerative Diseases. Science 2012; 336(6088):1511-1513.
3. Chio A, Logroscino G, Traynor BJ, et al. Global Epidemiology
of Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Systematic Review of the Pu-
blished Literature. Neuroepidemiology 2013; 41(2):118-130.
4. Sibilla C and Bertolotti A. Prion Properties of Sod1 in Amyo-
trophic Lateral Sclerosis and Potential Therapy. Cold Spring Harb
Perspect Biol 2017; 9(10).
5. Rosen DR, Siddique T, Patterson D, et al. Mutations in Cu/Zn
Superoxide-Dismutase Gene Are Associated with Familial Amyo-
trophic-Lateral-Sclerosis. Nature 1993; 362(6415):59-62.
6. Forsberg K, Jonsson PA, Andersen PM, Bergemalm D, Graffmo
KS, Hultdin M, Jacobsson J, Rosquist R, Marklund SL, and Bränn-
ström T. Novel Antibodies Reveal Inclusions Containing Non-Nati-
ve SOD1 in Sporadic ALS Patients. PLoS ONE 2010; 5(7).
7. Graffmo KS, Forsberg K, Bergh J, Birve A, Zetterström P, Ander-
sen PM, Marklund SL, and Brännström T. Expression of Wild-Type
Human Superoxide Dismutase-1 in Mice Causes Amyotrophic La-
teral Sclerosis. Hum Mol Genet 2013; 22(1):51-60.
8. Bergh J, Zetterström P, Andersen PM, Brännström T, Graffmo
KS, Jonsson PA, Lang L, Danielsson J, Oliveberg M, and Marklund
SL. Structural and Kinetic Analysis of Protein-Aggregate Strains
in Vivo Using Binary Epitope Mapping. Proc Natl Acad Sci U S A.
2015; 112(14):4489-4494.
9. Bidhendi EE, Bergh J, Zetterström P, Andersen PM, Marklund SL,
and Brännström T. Two Superoxide Dismutase Prion Strains Trans-
mit Amyotrophic Lateral Sclerosis-Like Disease. J Clin Invest 2016;
126(6):2249-53.
10. Ekhtiari Bidhendi E, Bergh J, Zetterstrom P, Forsberg K, Pakken-
berg B, Andersen PM, Marklund SL, and Brannstrom T. Mutant Su-
peroxide Dismutase Aggregates from Human Spinal Cord Trans-
mit Amyotrophic Lateral Sclerosis. Acta Neuropathol 2018.
”Effektiviteten av seedingen var
dessutom koncentrationsberoen-
de, ju mer aggregat som injicerats,
desto tidigare utvecklades terminal
ALS i SOD1-mössen.”
