
64 neurologi i sverige nr 3 – 18
Grundforskning
När vi människor tänker och kommer ihåg saker skickar
nervcellerna i vår hjärna blixtsnabba signaler mellan varand-
ra. Hjärnan är kroppens mest komplexa organ och innehåller
uppskattningsvis 10.000 olika typer av nervceller vilka utgör
ett komplext nätverk av flera miljarder nervceller. Alla hjärn-
funktioner är beroende av att nervceller kommunicerar med
varandra genom utsöndring och upptag av olika signaläm-
nen. Vissa nervceller skickar paket av signaler långt bort till
andra områden i hjärnan medan andra nervceller skickar sig-
nalerna inom samma område. Varje nervcell kan ha fler än
tusen kontakter, där informationen förs vidare mellan nerv-
cellerna genom att nervcellen släpper ut signalmolekyler, så
kallade neurotransmittorer, vilka binder till specifika mot-
tagarmolekyler på mottagarcellen. Nervceller kan grovt delas
in undersystem baserat på vilken neurotransmittor som an-
vänds, till exempel de monoaminerga, kolinerga, GABA-er-
ga eller glutamaterga systemen. Dessa olika undersystem
återfinns i specifika delar av hjärnan och har olika betydelse
för kroppsliga funktioner och mental hälsa. Ett flertal studier
av hippokampala kretsar har funnit att minne och inlärning
påverkas av neuromodulatorn acetylkolin och acetylkolin-
agonisten nikotin.
1
Vi vet att hippokampus är inblandat i rumsnavigering och
minnesbildning
2,3
men hur ser det principiella nätverket ut?
Kortfattat så utgör pyramidneuronen i området CA1 den sis-
ta komponenten i den så kallade trisynaptiska vägen, som
tillsammans med nervceller i gyrus dentatus och området
CA3 bildar det huvudsakliga informationsflödet genom hip-
pokampus.
4,5
Pyramidneuroner i CA1 får då alltså informa-
tion från pyramidneuron i CA3, via så kallade schafferska
kollateraler som processats inom hippokampus, men infor-
mation kommer även direkt från entorinala kortex via den
temporoammoniska vägen. Mekanismerna för minneslagring
är generellt hänförliga till inneboende plasticitet och långva-
rig potentiering (LTP) vid synapser av deltagande neuroner
i nätverket, här fokuserar vi på pyramidneuronen i CA1.
6
ORIENS LACUNOSUM-MOLECULARE-CELLEN
Nyare fynd tyder på att lokala GABA-erga inhibitoriska in-
terneuron krävs för att kontrollera pyramidneuronens aktivi-
tet och processning av minnesfunktioner.
7,8
Lokala nervkret-
sar i hippokampus är alltså viktiga för att sortera intryck och
bearbeta dem till minnen. Men hur går detta till? Minst tju-
go olika typer av inhiberande interneuroner har beskrivits i
CA1-området, där några kontaktar andra interneuron medan
vissa kontaktar olika delar av pyramidcellerna.
9
Flera inter-
neuron samverkar och för att börja nysta upp rollerna för de
olika nervcellerna gäller det att isolera enskilda undertyper
och undersöka deras bidrag till kretsarnas funktion.
Vi studerar den så kallade oriens lacunosum-moleculare-
cellen (OLM) som har sin cellkropp belägen i oriens-lagret
och sänder sitt axon till pyramidcellernas distala dendriter
lacunosum-moleculare-lager. Hit anländer även inkommande
information från den temporoammoniska vägen och de inhi-
bitoriska OLM-interneuronen är således positionerade för att
styra inflödet av information från entorinala kortex in till hip-
pokampus. Vi har funnit att OLM-celler specifikt uttrycker
den nikotinerga acetylkolinreceptor-a2-subenheten (kodad av
Chrna2-genen) och bildar därigenom en genetiskt väldefinie-
rad population av inhibitoriska interneuron i CA1-regionen
(OLMα2-celler).
10
OLMα2-celler mottar via dessa receptorer
direkt kolinerg överföring och kan svara på nikotin.
Vi har använt oss av optogenetik för att undersöka OLM-
cellen och dess roll i minnesbildning, vilket innebär att vi
med hjälp av ljus i bestämda våglängder kan aktivera eller
inaktivera OLM-cellen. Vi har under ljusstimulering av
OLM-cellen mätt aktiviteten i hippokampus olika lager med
elektrofysiologiska metoder på hjärnskivor. Då ser vi att lag-
ret där pyramidcellens distala dendriter ligger svarar mindre
och lagret där de schafferska kollateralerna ligger svarar mer.
Det betyder att när OLM-cellen aktiverar pyramidcellen, för
-
stärks intrycken från lokala signaler medan långväga signaler
från kortex försvagas. När OLM-cellen istället inaktiveras
sker det omvända, OLM-cellerna fungerar som en slags
grindvakt för de olika signalvägarna. Eftersom grindvaktar-
cellerna, eller OLM-cellerna, bär på en nikotinerg receptor
ger det en förklaring till hur acetylkolin kan påverka kret-
sarna i hippokampus. Nikotin aktiverar OLM-cellen, vilket
prioriterar jämförande av minnen via lokala signaler medan
de intryck som ska användas för att skapa nya minnen för-
svagas.
Det är sedan tidigare känt att nikotin och acetylkolin har
en inverkan på hippokampus, men det här är första gången
som en enskild nervcellstyp kan kopplas till den effekten och
kan också förklara hur rökning påverkar vår förmåga att
minnas och sortera information.
MINNESBILDNINGEN KUNDE FÖRBÄTTRAS
Vi gick vidare för att se om vi skulle kunna förbättra eller
störa inlärningsprocesser via aktivering eller inaktivering av
OLM-cellen. Vi använde oss åter av optogenetik, men den
här gången i möss med en optisk fiber inplanterad i hjärnan
så att deras OLM-celler kunde aktiveras eller inaktiveras un-
der minnesbildning. Mössens minne testades i det så kallade
object recognition-testet, där två föremål presenteras under
Bild 2. Ett tvärsnitt av hippokampus med några pyramidalceller
inritade samt inkommande fibrer (SC-schaffer kollateraler, grönt),
TA (temperoammoniska banan, blå), PP (septohippokampala
banan, svart).